Cell專題：發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)與T細(xì)胞有關(guān)的新基因
更新時(shí)間：2012-12-01 瀏覽次數(shù)：1746
| 摘要： 紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一個(gè)浩大的工程，對(duì)引發(fā)克羅恩病、多發(fā)性硬化癥和關(guān)節(jié)炎等炎癥疾病的 T 細(xì)胞進(jìn)行了研究，揭示了這種細(xì)胞的分化過程及其影響臨床癥狀的機(jī)制。 “我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)與 T 細(xì)胞功能和發(fā)育有關(guān)的新基因，”文章共同作者，紐約大學(xué)基因組和系統(tǒng)生物學(xué)中心的副教授 Richard Bonneau 說。 |
紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一個(gè)浩大的工程，對(duì)引發(fā)克羅恩病、多發(fā)性硬化癥和關(guān)節(jié)炎等炎癥疾病的T細(xì)胞進(jìn)行了研究，揭示了這種細(xì)胞的分化過程及其影響臨床癥狀的機(jī)制。
“我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)與T細(xì)胞功能和發(fā)育有關(guān)的新基因，”文章共同作者，紐約大學(xué)基因組和系統(tǒng)生物學(xué)中心的副教授Richard Bonneau說。“這一成果拓展了我們對(duì)免疫系統(tǒng)自我攻擊類疾病的理解，為相關(guān)新藥研發(fā)提供了基本框架。”
這些T細(xì)胞具有抵抗感染的作用，同時(shí)也可能引發(fā)炎癥損害組織，導(dǎo)致多種常見的炎癥疾病。在以免疫細(xì)胞為基礎(chǔ)的癌癥治療中，T細(xì)胞也非常關(guān)鍵。T細(xì)胞種類很多，而許多疾病的核心問題都與干細(xì)胞分化為T細(xì)胞的機(jī)制有關(guān)。
“我們?yōu)榱私庋装Y性T淋巴細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)行了多年的努力，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子免疫學(xué)教授Dan Littman說，“這些細(xì)胞能保護(hù)我們免受微生物侵害，但同時(shí)也可能引起自體免疫疾病。”
“我們很幸運(yùn)能夠組成一個(gè)包括免疫學(xué)家、計(jì)算機(jī)生物學(xué)家和基因組專家的研究團(tuán)隊(duì)，一起來揭開T細(xì)胞之謎。從前我們所知的影響T細(xì)胞功能的基因很少，而現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)百個(gè)新基因可供進(jìn)一步研究。我們希望這些新分子能夠成為相關(guān)疾病的‘阿喀琉斯之踵’，使這些疾病能夠被藥物一擊致命。”
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)發(fā)表在zui近一期的Cell雜志上，為了解T細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如何調(diào)節(jié)基因組表達(dá)打下了基礎(chǔ)，T細(xì)胞通過這樣的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)將多種環(huán)境刺激因素與大量基因表達(dá)了起來。這種大型網(wǎng)絡(luò)是T細(xì)胞前體或干細(xì)胞決定其分化的必要核心。此外，研究人員通過計(jì)算機(jī)技術(shù)構(gòu)建了調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的模型，可用于預(yù)測(cè)基因抑制藥物對(duì)不同T細(xì)胞的影響，幫助人們開發(fā)新的治療手段抵御相應(yīng)疾病。
研究人員針對(duì)T-helper 17細(xì)胞（Th17）進(jìn)行了研究，揭示了染色體上數(shù)千基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制。此前有研究表明Th17細(xì)胞與炎癥疾病有關(guān)，并確定了其中涉及促炎癥疾病的數(shù)百個(gè)基因。在這項(xiàng)研究中，研究人員將這些基因一一標(biāo)注在細(xì)胞發(fā)育的時(shí)間軸上，并將這些信息整合入了一個(gè)完整的基因互作模型。
研究人員采用系統(tǒng)生物學(xué)方法，集中檢測(cè)了多種生物大分子，并獲取了細(xì)胞中的多種相互作用。該研究總共包括450組數(shù)據(jù)，每一組數(shù)據(jù)都包括了基因表達(dá)、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和橫跨數(shù)百萬位點(diǎn)的基因-染色體互用信息。這樣全面性的研究使人們得以在一個(gè)更廣闊的水平上認(rèn)識(shí)關(guān)鍵性的生物學(xué)過程，這就好比從整體上研究汽車功能而非單獨(dú)關(guān)注頭燈、剎車或者駕駛桿之類的部件。
為了從這樣大量的數(shù)據(jù)中提取到有意義的結(jié)果，研究人員利用統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)在海量數(shù)據(jù)中建立了細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的模型。隨后，他們通過進(jìn)一步的小鼠實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證該模型的準(zhǔn)確性。他們?cè)谛∈竽Ｐ椭姓业搅巳祟惣膊〉膯⑹?，發(fā)現(xiàn)了炎癥疾病為何與大量基因有關(guān)的原因。研究人員通過模型鑒別了影響兩千多種基因表達(dá)并在Th17細(xì)胞調(diào)控中具有重要作用的基因。他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心集中了與炎癥疾病有關(guān)的大量基因，這些基因是在Th17細(xì)胞中控制基因表達(dá)或不表達(dá)的齒輪。這項(xiàng)研究將幫助人們開發(fā)控制炎癥的新治療方法。
原文摘要：
A Validated Regulatory Network for Th17 Cell Specification
Th17 cells have critical roles in mucosal defense and are major contributors to inflammatory disease. Their differentiation requires the nuclear hormone receptor RORt working with multiple other essential transcription factors （TFs）. We have used an iterative systems approach, combining genome-wide TF occupancy, expression profiling of TF mutants, and expression time series to delineate the Th17 global transcriptional regulatory network. We find that cooperatively bound BATF and IRF4 contribute to initial chromatin accessibility and, with STAT3, initiate a transcriptional program that is then globally tuned by the lineage-specifying TF RORt, which plays a focal deterministic role at key loci. Integration of multiple data sets allowed inference of an accurate predictive model that we computationally and experimentally validated, identifying multiple new Th17 regulators, including Fosl2, a key determinant of cellular plasticity. This interconnected network can be used to investigate new therapeutic approaches to manipulate Th17 functions in the setting of inflammatory disease.